ECM-FAD

Issue 2 - 2022

I Disordini Atopici Primari: come riconoscerli e come intervenire

Authors

Enrica Calzoni , Riccardo Castagnoli , Giuliana Giardino , Stefania Corrente , Lucia Leonardi , Bianca Cinicola , Silvia Federici , Stefano Volpi , Francesco La Torre , Annarosa Soresina , Vassilios Lougaris , Caterina Cancrini , Fabio Cardinale

Key words: allergia, disordini atopici primari , genetica, errori congeniti dell’immunità , immunodeficienze congenite , fenotipi atopici , pediatria
DOI: 10.53151/2531-3916/2022-8
Submission Date: 2022-09-12
Publication Date: 2022-07-19

Abstract

In tutto il mondo, viene stimato che circa il 20% dei bambini soffra di dermatite atopica e la prevalenza totale dell’atopia interessa circa il 30% della popolazione. Per questo motivo e in questa fascia di età, lesioni eczematose cutanee variabilmente associate ad altre comorbidità, elevati livelli di immunoglobuline E (IgE) sieriche e/o ipereosinofilia rappresentano un riscontro abbastanza comune. Gli errori congeniti dell’immunità (Inborn Errors of Immunity, IEI) rappresentano disordini causati da mutazioni in geni coinvolti nei meccanismi immunitari e di immunoregolazione. Quando esordiscono in un contesto di dermatite atopica, la diagnosi di IEI può risultare difficile portando a drammatiche conseguenze nel trattamento e nella prognosi del paziente. Questo articolo si propone di offrire un approccio pratico alla diagnosi e al trattamento degli IEI con fenotipo atopico. Verranno pertanto presi in esame i principali disordini monogenici con presentazione atopica severa, le loro possibili diagnosi differenziali e i campanelli di allarme utili a favorire il sospetto della presenza di una di queste condizioni.

Introduzione

Gli errori congeniti dell’immunità (Inborn Errors of Immunity, IEI), in precedenza definiti immunodeficienze primitive (Primary Immunodeficiencies, PID), rappresentano un gruppo eterogeneo di disordini dovuti a mutazioni in geni implicati nelle difese immunitarie verso i patogeni e nei processi di immunoregolazione. Queste condizioni, espressioni di una sottostante disregolazione immunitaria, sono caratterizzate clinicamente da una combinazione variabile di infezioni ricorrenti, autoimmunità, linfoproliferazione, atopia e tumori. La classificazione più recente proposta dall’International Union of Immunological Societies (IUIS), organo accademico che si occupa di organizzare in categorie e riportare i nuovi IEI pubblicati in letteratura, include in totale 430 IEI. Di questi, 65 difetti genetici sono stati identificati e caratterizzati solamente negli ultimi due anni 1,2. In tutto il mondo si stima che circa il 20% dei bambini soffra di dermatite atopica 3. Per questo motivo e in questa fascia di età, lesioni cutanee eczematose associate al riscontro di elevati livelli di Immunoglobuline E (IgE) nel siero possono rappresentare un comune riscontro nella pratica clinica quotidiana. Clinicamente, la dermatite atopica si presenta come una condizione di infiammazione cronica cutanea pruriginosa a carattere eczematoso. I pazienti presentano spesso una anamnesi familiare e personale positiva per allergopatie di vario tipo, quali asma, rinite allergica, allergia alimentare e/o elevati valori di IgE nel sangue. La patogenesi della dermatite atopica è multifattoriale e associata a uno sbilanciamento delle sottopopolazioni linfocitarie T in senso Th2 con aumentata produzione di citochine di tipo 2 (Interleuchina-4, -5, -13, -31), unita a una difettiva funzione della barriera cutanea. Anche alcuni IEI possono esordire con lesioni cutanee eczematose, IgE elevate ed eosinofilia (le più note storicamente essendo rappresentate dalle sindromi da Iper-IgE – HIES –, dalla sindrome di Wiskott-Aldrich – WAS – e dalla sindrome di Omenn) ed è interessante notare come sempre più frequentemente vengano riportate evidenze scientifiche che suggeriscono come comuni sintomi allergici possano, in alcuni casi, essere l’unica (o la prevalente) espressione di una sottostante immunodeficienza e/o di una condizione di disregolazione immunitaria 4. Il pronto riconoscimento di un IEI nel contesto di un fenotipo allergico è quindi cruciale per assicurare una diagnosi appropriata e un trattamento terapeutico mirato volto a modulare, quando possibile, il meccanismo fisiopatologico sottostante e trattare il paziente attraverso target therapies. Senza dubbio, in questo scenario, la gestione del paziente e l’esito clinico possono risultare profondamente diversi da quelli riportati nelle patologie allergiche convenzionali 5.

Fenotipi atopici come manifestazioni cliniche di IEI

Grazie alle complesse interazioni tra attivazione e spegnimento, il sistema immunitario lavora attraverso un delicato equilibrio tra il ruolo fondamentale di protezione dell’organismo dalle infezioni, quello di ritorno allo stato di omeostasi dopo attivazione e quello di discriminazione del “self” dal “non-self” per garantire l’eliminazione del patogeno con minime ripercussioni sull’organismo stesso. In questo contesto, la patologia allergica, definita come reazione di ipersensibilità immuno-mediata, rappresenta una risposta esagerata o non programmata del sistema immunitario contro specifici antigeni “non-self”, anche chiamati allergeni 6-8. Le più comuni manifestazioni allergiche includono l’eczema, la rinite allergica, l’asma e l’allergia alimentare. Comuni esami di laboratorio volti a investigare le malattie allergiche spesso dimostrano un aumento delle IgE ed eosinofilia. Le IgE e gli eosinofili svolgono un ruolo fondamentale nella patogenesi delle malattie atopiche, ma anche nella difesa immunitaria contro le comuni infezioni da parassiti. Nei soggetti non atopici, i livelli sierici delle IgE sono solitamente bassi (0-200 IU/mL), ma è importante considerare che questi variano a seconda dell’età e della etnia 9,10 e che i valori sono molto dispersi nella popolazione generale. Nei pazienti atopici invece, i livelli di IgE specifiche o totali sono significativamente elevati (potendo raggiungere livelli di 1.000-10.000 IU/mL). La dermatite atopica, spesso, esordisce nei bambini dai tre mesi di età presentandosi con un eczema essudativo del volto che può anche estendersi a tutto l’ambito corporeo nei casi più gravi. Nei bambini di età scolare, invece, la dermatite atopica colpisce prevalentemente le pieghe ante-cubitale e poplitea, e le lesioni eczematose sono tendenzialmente secche e lichenificate. La diagnosi di dermatite atopica è squisitamente clinica 11. Storicamente i criteri maggiori includono prurito, età precoce all’esordio, carattere cronico o ricorrente, anamnesi positiva o storia familiare positiva per atopia e distribuzione cutanea tipica a carico delle pieghe degli arti. I criteri minori includono xerosi della cute, dermografismo bianco, aumento delle IgE sieriche e suscettibilità alle infezioni cutanee (impetigine da Staphylococcus aureus, eczema erpetico da Herpes Virus Simplex, pitiriasi alba da Malessezia furfur)12,13. In molti casi, specie nelle forme più severe, i bambini sviluppano una sensibilizzazione verso alcuni alimenti e ad allergeni respiratori (c.d. marcia allergica).

Anche alcune IEI possono esordire con sintomi allergici, i quali, in certi casi, dominano interamente la presentazione clinica, determinando facilmente un erroneo inquadramento diagnostico di generica allergopatia. In particolare, in alcuni IEI si riscontra classicamente la presenza della triade aumento delle IgE, eosinofilia ed eczema, risultando variabilmente associati ad altre comorbidità o potendo manifestarsi nel contesto di quadri sindromici. In alcuni casi di IEI invece l’unico o il principale sintomo è rappresentato dall’allergia 4,14,15. Il fatto che queste malattie siano caratterizzate da una penetranza variabile suggerisce che interazioni tra geni o tra geni e fattori ambientali possano modulare il fenotipo clinico. Tra questi fattori ambientali di suscettibilità figurano la dieta, il microbioma dell’epidermide, all’interfaccia dell’organismo con il mondo esterno, la presenza e l’estensione di infezioni e situazioni di stress psicologico 16. Nell’ultima decade, l’evoluzione e la maggiore accessibilità delle tecnologie high-throughput di sequenziamento genico in combinazione con il miglioramento nella interpretazione dei dati genomici hanno determinato un aumento esponenziale dei casi riportati in letteratura di fenotipi atopici sempre più complessi, come anche del numero di nuovi geni associati a IEI. Inoltre, è ormai chiaro che diversi tipi di mutazioni (perdita di funzione, loss of function, LOF; aumento di funzione, gain of function, GOF, tra molte) dello stesso gene possono determinare presentazioni cliniche differenti o persino diversi livelli di attività di una stessa proteina (mutazioni ipomorfiche o ipermorfiche) causando una ampia variabilità di presentazione fenotipica 8. Proprio in questo contesto, Milner et al. hanno proposto l’espressione “Disordini Atopici Primari”, Primary Atopic Disorders, per definire questo gruppo di disordini monogenici con predominante fenotipo infiammatorio/allergico 16,17. Le principali vie biologiche implicate nella patogenesi dell’atopia comprendono difetti nella cascata di segnalazione del recettore dei linfociti T (TCR) e B (BCR), nella segnalazione citochinica, nella funzione della barriera epiteliale, nella biologia dei mastociti, e altre vie ancora non bene identificate 18.

Lo studio del tipo di alterazione genetica e della sua conseguente manifestazione biologica è di prezioso ausilio nello scoprire i percorsi fondamentali della biologia del sistema immunitario umano e della patogenesi dell’atopia, aprendo al tempo stesso nuove strade diagnostiche e terapeutiche sia per i pazienti con IEI, sia per quelli con malattie allergiche comuni 19. Inoltre, il corretto studio e inquadramento diagnostico di queste condizioni svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo di terapie personalizzate aprendo la strada a una medicina di precisione (targeted therapies, personalized medicine) 5.

Classificazione e descrizione di IEI a fenotipo allergico

Nell’ambito degli IEI con fenotipo allergico, sulla base della manifestazione clinica prevalente e dei dati di laboratorio, i principali disordini possono essere classificati in sei principali categorie (schematizzate in Tab. I):

  • Sindromi da Iper-IgE (Hyper-IgE Syndromes, HIES);
  • anomalie della barriera cutanea;
  • Sindrome di Omenn (OS);
  • Sindrome di Wiskott-Aldrich (Wiskott-Aldrich Syndrome, WAS) e le sindromi simil-WAS;
  • Sindrome legata all’X da immunodisregolazione-poliendocrinopatia-enteropatia (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked, IPEX) e le Sindromi simil-IPEX;
  • CBM-patie da mutazioni di geni appartenenti al CBM complex (Caspase Recruitment Domain, CARD) proteins-B-Cell CLL/Lymphoma 10 (BCL10)-MALT1 paracaspase (MALT1).

Sindromi da Iper-IgE (Hyper-IgE syndromes, HIES)

Numerosi disordini monogenici del sistema immunitario si associano a un aumento delle IgE sieriche.

Storicamente, la prima HIES descritta è stata inizialmente chiamata sindrome di Job (Job syndrome) ed in seguito rinominata Sindrome Autosomica Dominante da Iper-IgE (Autosomal Dominant Hyper-IgE Syndrome, AD-HIES) quando, nel 2007, in questi pazienti vennero identificate mutazioni dominanti negative nel gene STAT3 (Signal Transducer and Activation of Trascription 3) come causative di malattia 20-22. La presentazione clinica della STAT3-HIES è caratterizzata da eczema severo e ascessi cutanei freddi, ovvero privi di segnali flogistici (tumor, rubor, calor, dolor e functio laesa) (Fig. 1), polmoniti ricorrenti che causano formazione di bronchiectasie e pneumatoceli, e anomalie dello scheletro assiale e del connettivo con fragilità ossea, scoliosi e ritenzione dei denti decidui 23,24. Altre manifestazioni riportate in letteratura includono una aumentata incidenza di linfomi (Hodgkin e non-Hodgkin), aneurismi e difetti vascolari delle arterie di medio calibro, in particolare cardiache, reflusso gastroesofageo ed esofagite eosinofilica 25-27. I National Institutes of Health (NIH, Bethesda, USA) hanno validato un sistema per supportare i clinici nel riconoscimento della AD-HIES, il quale associa a una breve lista di segni e sintomi caratteristici della STAT3-HIES un punteggio da 1 a 10 (Tab. II). A seconda del punteggio finale il sospetto di HIES viene confermato o escluso 28. Riscontri laboratoristici tipici di questa entità patologica sono elevate IgE nel sangue (quasi sempre > 2.000 IU/mL), ipereosinofilia, ridotte cellule T e B della memoria e una conta estremamente bassa di cellule Th17. È interessante notare che, nonostante i livelli delle restanti immunoglobuline siano solitamente normali, la risposta anticorpale specifica contro i patogeni può essere ridotta e spesso i prick test e le IgE specifiche risultano negativi e le manifestazioni allergiche sono rare o assenti 29. A differenza della dermatite atopica, le manifestazioni cutanee nella AD-HIES compaiono molto precocemente, spesso già dalla nascita o comunque entro i primi tre mesi di vita e sono caratterizzate da un ispessimento peculiare della cute del volto, associato a fissurazioni retroauricolari e quadri gravi di follicolite nelle zone ascellari e inguinali, uniti alla possibile presenza di candidiasi mucocutanea cronica (Chronic Mucocutaneous Candidiasis, CMC) 30. Sotto il profilo terapeutico il ruolo del trapianto di midollo allogenico in questi pazienti è ancora di utilità controverso. Il cardine della terapia invece in molti pazienti è rappresentato dalla profilassi anti-stafilococcica e anti-fungina volta a ridurre il rischio di infezioni polmonari e cutanee, che si possono sovraimporre al rash eczematoso 31.

Successivamente alla scoperta e descrizione della AD-HIES, sono state riportate altre condizioni patologiche che interferiscono con la medesima via biologica di trasmissione del segnale (STAT3). Tra queste, mutazioni ipomorfiche e autosomiche dominanti della glicoproteina 130 (gp130) codificata dal gene Interleukin 6 Signal Transducer (IL6ST) che fa parte dei recettori per Interleuchina-6, -11, -27 32-34, mutazioni bialleliche del gene Zinc Finger 341 (ZNF341), un fattore di trascrizione che regola l’attività di STAT3, e mutazioni bialleliche del recettore dell’Interleuchina 6 (IL6R) 35. Il fenotipo clinico di queste entità patologiche presenta diversi aspetti in comune con AD-HIES e include anomalie del tessuto connettivo e scheletrico, dismorfismi faciali, scoliosi, ipermobilità delle articolazioni e ritenzione dei denti decidui. Infezioni virali e severe allergie non rappresentano una componente predominante delle malattie dell’asse STAT3/gp130/ZNF341/IL6R.

Anche l’immunodeficienza autosomica recessiva combinata da deficit di DOCK8 (Dedicator of Cytokinesis 8 protein) appartiene al capitolo delle HIES. Questo IEI è di fatto una immunodeficienza combinata con diverse manifestazioni cliniche in comune con STAT3-HIES, tra cui la presenza di eczema (Fig. 2), malformazioni vascolari, in questo caso con interessamento prevalentemente cerebrale, elevati valori di IgE, infezioni polmonari ed eosinofilia. Le due patologie differiscono per la presenza, nell’immunodeficienza combinata da deficit di DOCK8, di una aumentata suscettibilità alle infezioni virali cutanee tra cui il Papilloma Virus umano (HPV) causa di manifestazioni gravi e spesso molto diffuse, mollusco contagioso (Poxvirus) ed Herpes Virus Simplex (HSV) disseminato, di una maggiore incidenza di manifestazioni allergiche (dermatite atopica, allergie alimentari, asma, esofagite eosinofilica) e di un aumentato rischio di tumori secondari alle infezioni virali (carcinoma a cellule squamose associato ad HPV) o puramente di linfoma a cellule T rapidamente progressivo. In questa patologia, non si riscontrano disordini del tessuto connettivo e scheletrico, né pneumatoceli e bronchiectasie. L’unica opzione terapeutica e definitivamente curativa è rappresentata dal trapianto di midollo osseo, del tutto mandatorio in una patologia rapidamente progressiva e a prognosi spesso infausta 36-38.

STAT3 è anche coinvolto in altre vie di segnale, tra cui quelle implicate nella regolazione del Transforming Growth Factor Beta (TGF-β) e fortemente dipendente dall’integrità del gene ERBB2IP, codificante la proteina ERBB2-interacting (ERBIN). La perdita di funzione (Loss Of Function, LOF) e difetto in ERBIN determinano una patologia con elevate IgE, infezioni respiratorie ricorrenti, esofagite eosinofilica, ipermobilità delle articolazione e anomalie vascolari 39. Questi pazienti non mostrano difetti nelle cellule T e B di memoria, diversamente dai pazienti AD-HIES, e non presentano suscettibilità a infezioni fungine. La stessa via molecolare è coinvolta nella sindrome di Loeys-Dietz (legata a mutazioni autosomiche dominanti nel recettore del TGF-β) che si presenta con una sindrome simil-Marfan, con aneurismi dell’aorta toracica associata a manifestazione allergiche come eczema, allergia alimentare, asma, rinite allergica ed eosinofilia gastrointestinale 40.

Della famiglia delle HIES fa anche parte il deficit di Phosphoglucomutase 3 (PGM3), un disordine della glicosilazione con una fisiopatologia non ancora ben definita, associato a valori molto elevati di IgE, atopia severa, infezioni virali gravi soprattutto respiratorie, autoimmunità e manifestazioni sindromiche, come displasia dello scheletro e ritardo dello sviluppo neurologico dovuti a alterata mielinizzazione con difetto motorio e intellettivo 41.

Infine, anche i pazienti con difetti nel gene Tirosina chinasi 2 (TYK2), precedentemente inseriti nel gruppo delle HIES 49, si caratterizzano per una aumentata suscettibilità ad alcuni patogeni (micobatteri e HSV) e sono solo variabilmente associati a fenotipi da HIES ed elevazione delle IgE nel siero 42.

Anomalie della barriera cutanea

Anche patologie associate a difetti della barriera cutanea possono associarsi a un riscontro di IgE molto elevate. Tra queste, la sindrome di Comel-Netherton, o sindrome da ittiosi congenita causata da mutazioni autosomiche recessive nel gene SPINK5 che codifica per un inibitore della proteasi (Serine Protease Inhibitor gene Kazal-type 5). Le giunzioni intercellulari presenti nello strato più basale dell’epitelio vengono degradate in maniera estremamente controllata per consentire il normale turnover cellulare garantito dalla desquamazione cutanea. Le proteasi della famiglia delle Callicreine sono considerate gli enzimi responsabili di questa attività fisiologica e la proteina codificata dal gene SPINK5 ne è il principale regolatore. Mutazioni di questo gene determinano una sregolazione dell’attività enzimatica con destabilizzazione del complesso desmosomico 43-45. La patologia si presenta con ictiosi, trichorrhexis invaginata (capelli a bamboo), infezioni batteriche ricorrenti, enteropatia, ridotta risposta ai vaccini e manifestazioni atopiche di varia natura. Altri difetti della barriera cutanea includono l’ictiosi vulgare, causata da mutazioni nulle nel gene della Filaggrina (FLG). Nell’epidermide, la proteina pro-Filaggrina viene interessata da un processo proteolitico durante la normale desquamazione della cute e contribuisce all’integrità della barriera cutanea oltre che alla sua normale idratazione. I livelli di questa proteina cutanea sono selettivamente ridotti in pazienti con dermatite atopica, fatto che suggerisce un ruolo centrale di questa proteina nella patogenesi dell’atopia. L’ictiosi vulgare si presenta con una condizione di aumentate IgE sieriche, allergie e una cute estremamente secca e pruriginosa 46. I desmosomi formano complessi di proteine cutanee giunzionali indispensabili per mantenere l’integrità di barriera contro lo stress meccanico. Mutazioni nei geni codificanti tre proteine desmosomiche della cute umana (corneodesmosina, CDSN, desmoplachina, DSP, desmogleina-1, DSG1), determinanti una alterazione della formazione del complesso desmosomico o nella sua associazione con i filamenti di cheratina, sono state riscontrate in patologie con severa dermatite atopica, allergie ed elevate IgE e classificate come sindrome con dermatite cutanea severa, allergie multiple e dispendio metabolico (SAM) 47,48 e sindrome con desquamazione cutanea infiammatoria dovuta a mutazioni nel gene della corneodesmosina (CDSN) 49.

Sindrome di Omenn

La sindrome di Omenn, riportata per la prima volta nel 1965, è stata inizialmente associata a mutazioni ipomorfiche nei geni Recombination Activating Gene 1, 2 (RAG1, 2) 52-54 con conseguente espansione di una popolazione di linfociti Th2 oligoclonali, implicati nella diatesi allergica, in un contesto di eczema severo, eritrodermia, diarrea cronica e difetto di crescita con aumentata suscettibilità nei confronti di infezioni virali e fungine. La presentazione di immunodeficienza combinata (Combined Immunodeficiency, CID) o di immunodeficienza combinata severa (Severe Combined Immune Deficiency, SCID) nella sindrome di Omenn è dovuta all’espansione oligoclonale delle cellule T. Successivamente, si è scoperto che un fenotipo analogo può essere correlato con mutazioni di altri geni coinvolti nella stessa via biologica (ARTEMIS, DNA Ligase IV, IL-2Rg, ZAP70) importanti durante il processo di riarrangiamento del recettore delle cellule T (T-cell Receptor, TCR). È ora infatti noto che la sindrome di Omenn non è causata da un singolo difetto genico, ma è invece espressione di una più generale esagerata condizione infiammatoria risultante in una espansione oligoclonale di cellule T CD4+. Malattie che si possono presentare o possono esordire con un quadro di Omenn sono rappresentate dal deficit di ARTEMIS, dal deficit dell’enzima adenosina deaminasi (ADA-SCID), dalla sindrome di ipoplasia cartilagine capelli (Cartilage Hair Hypoplasia, CHH), dalla sindrome CHARGE (Coloboma, Heart defects, Atresia choanae, growth Retardation, Genital abnormalities, Ear abnormalities syndrome), dal deficit di EXTL3 e dalla sindrome di DiGeorge completa atipica 55. La sindrome di Omenn si presenta solitamente alla nascita con eritrodermia generalizzato, definita da un interessamento infiammatorio cutaneo di più del 90% del corpo, ma in alcuni casi solamente con un rash eczematoso neonatale 56. In questo contesto clinico, la diagnosi differenziale include oltre agli IEI, ictiosi, disordini infiammatori cutanei, infezioni e reazioni di ipersensibilità ai farmaci 57. È fondamentale il pronto riconoscimento ed identificazione della sindrome di Omenn per intervenire il prima possibile terapeuticamente con un trapianto di midollo osseo, unico trattamento possibile per questa condizione altrimenti fatale 58.

Sindrome di Wiskott-Aldrich

La sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) rappresenta una IEI X-linked che esordisce tipicamente come immunodeficienza, eczema e trombocitopenia con piastrine di dimensioni ridotte (volume medio piastrinico - Mean Platelet Volume, MPV < 6 fl). Mutazioni ipomorfiche nel gene WAS determinano invece la trombocitopenia isolata X-linked (XLT) 59, mentre mutazioni con acquisizione di funzione (Gain Of Function, GOF) nel dominio che lega la GTPase di WASP sono responsabili della neutropenia congenita isolata X-linked 60. La sindrome di Wiskott-Aldrich è causata da mutazioni nel gene WAS che codifica per la proteina WAS (WASP) coinvolta nei fenomeni di rimodellamento del citoscheletro actinico durante la formazione della sinapsi immunologica e la migrazione delle cellule mieloidi e linfoidi in risposta a segnali chemiotattici 61. La presentazione classica avviene con eczema severo, riportato nell’81% dei pazienti (Fig. 3), diarrea ematica e infezioni ricorrenti nei primi anni di vita. L’eczema può mimare una dermatite atopica classica, ma solitamente è più grave e maggiormente diffuso su tutto il corpo. Si associa inoltre a porpora e petecchie (dovute alla diatesi emorragica della malattia). Sono comuni infezioni batteriche respiratorie e un aumentato rischio di infezioni croniche virali (HSV, HPV, Molluscum contagiosum), insieme a frequenti fenomeni autoimmuni come anemia emolitica cronica, malattie infiammatorie intestinali, artrite e nefropatia ad IgA. Le anomalie immunologiche tipiche di questa condizione sono una linfopenia progressiva con difettiva proliferazione delle cellule T e difettiva funzione delle cellule NK, ridotte IgM e aumentate IgA e IgE sieriche. I pazienti presentano inoltre una ridotta risposta anticorpale a seguito delle vaccinazioni, specialmente verso gli antigeni polisaccaridici, e un ridotto numero delle cellule B switched di memoria 62. La terapia di supporto della WAS è rappresentata dalla profilassi antimicrobica e da quella sostitutiva con immunoglobuline, mentre la terapia definitiva curativa è rappresentata dal trapianto di midollo osseo 63,64. Anche in caso di trapianto di midollo osseo HLA-matched con attecchimento, i pazienti WAS sono soggetti spesso a complicazioni, specialmente a manifestazioni autoimmuni. Trattamento terapeutico alternativo al trapianto di midollo osseo è rappresentato dalla somministrazione, in questi pazienti, di midollo osseo autologo dopo correzione con vettore virale del gene WAS (gene therapy) 64,65.

Un fenotipo simil-WAS è stato riscontrato in pazienti con difetto di WIP (WASP-interacting protein), fondamentale per la stabilità molecolare di WASP e parte del complesso DOCK8-WIP-WASP che collega il recettore delle cellule T al citoscheletro actinico. Mutazioni nel gene WIPF1 causano un IEI molto simile alla WAS, con eczema riportato nella maggior parte dei pazienti 66. Una presentazione clinica simile è anche caratteristica del difetto di ARPC1B, una immunodeficienza combinata autosomica recessiva associata a disregolazione immunitaria e anomalie delle piastrine. La proteina actin-related complex 1 B (ARPC1B) è infatti necessaria per la formazione del complesso ARP2/3 che gioca un ruolo fondamentale nel processo di ramificazione dell’actina. La presentazione clinica è simile alla WAS, con dermatite, trombocitopenia, diarrea, vasculite, infezioni ricorrenti e autoimmunità. In aggiunta, sono anche stati riportati casi di sindrome da attivazione macrofagica 67.

Sindrome legata all’X da immunodisregolazione-poliendocrinopatia-enteropatia

Un altro IEI a esordio solitamente nella primissima infanzia con enteropatia, eczema e severe manifestazioni autoimmuni (citopenia, diabete mellito tipo 1, epatite autoimmune, nefropatia e miopatia) è rappresentato dalla sindrome legata all’X da immunodisregolazione-poliendocrinopatia-enteropatia (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked, IPEX) 68. Questa patologia è causata da mutazioni nel gene FOXP3 che codifica per la proteina Forkhead box 3, fondamentale per la corretta funzione delle cellule T regolatorie (T reg) e nella tolleranza immunitaria 69. La presentazione cutanea più comune vede la comparsa di una dermatite eczematosa severa spesso associata a un quadro di diarrea cronica legata a una enteropatia autoimmune e a patologie endocrine autoimmuni con esordio molto precoce quali diabete tipo 1 o tireopatie. Meno frequentemente, questi pazienti presentano eritrodermia, dermatite psoriasiforme, urticaria, pemfigo nodulare e alopecia, variabilmente associati alla presenza di allergie alimentari 70. Anomalie immunologiche laboratoristiche includono la mancanza di cellule T reg naturali (CD4+ CD25+ FOXP3+), eosinofilia, IgE sieriche elevate e presenza di autoanticorpi. Se non adeguatamente trattata, la IPEX è una malattia fatale. Il trattamento sintomatico viene effettuato con agenti immunosoppressivi (Tacrolimus, Rapamicina), che però espongono i pazienti a un rischio aumentato di infezioni. Il trapianto di midollo in questi pazienti sembra presentare risultati incoraggianti, ma va effettuato tempestivamente, prima che si sviluppino danni diffusi ad altri organi 71.

Sindromi simil-IPEX includono il difetto di CD25, il difetto di STAT5b, e il difetto di ITCH (Itchy E3 Ubiquitin Protein Ligase). Anche se queste patologie hanno una presentazione clinica molto simile alla sindrome IPEX, la diagnosi differenziale può esser fatta tenendo presente che il difetto di CD25 presenta in aggiunta infezioni croniche virali, batteriche e fungine e il difetto di STAT5b un nanismo non sensibile all’ormone della crescita (GH). In queste condizioni, inoltre, sono variabilmente riportate disregolazione allergica con eczema e allergia alimentare più o meno associate a elevate IgE sieriche 72.

CBM-patie da mutazioni in geni associati al complesso CBM

Il complesso CBM, formato dalle proteine Caspase Recruitment Domain (CARD), B-Cell CLL/Lymphoma 10 (BCL10) e MALT1 paracaspase (MALT1), anche noto come “signalosoma”, svolge un ruolo fondamentale nella risposta immune e nella regolazione dell’infiammazione. Malattie causate da mutazioni nei geni che fanno parte di questo complesso, come quelle da mutazioni germline di CARD11, CARD14 e MALT1, sono estremamente eterogenee e si presentano con una varietà di manifestazioni cliniche che comprendono manifestazioni atopiche precoci e un variabile grado di immunodeficienza congenita 73. Il fenotipo clinico di questi disordini varia non solo a seconda del gene colpito, ma anche del tipo di mutazione e della alterazione che questa determina a livello proteico. La perdita completa della funzione proteica (LOF) nel deficit di CARD11 causa una immunodeficienza combinata, mentre mutazioni in eterozigosi con aumento della funzionalità proteica (Gain Of Function, GOF) di CARD11 determinano una immunodeficienza associata a linfoproliferazione B denominata BENTA (B cell Expansion with NF-κB and T cell Anergy) e mutazioni in eterozigosi con effetto dominante negativo causano ancora una diversa patologia chiamata CADINS (CARD11-associated Atopy with Dominant Interference of NF-kB signaling Syndrome) 74-76. Quest’ultima si presenta con atopia (prevalentemente asma e/o dermatite atopica, ma anche rinocongiuntivite allergica, allergia alimentare ed esofagite eosinofilica), infezioni del tratto respiratorio e infezioni virali cutanee (in alcuni casi non di particolare severità), sintomi che si ritrovano in altri IEI come quelli descritti in precedenza. Come l’immunodeficienza autosomica recessiva combinata da deficit di DOCK8, la CADINS è caratterizzata da atopia e infezioni virali, mentre ritenzione dei denti e anomalie dello scheletro sono caratteristiche in comune con STAT3-HIES, e ritardo di crescita, diarrea e dermatite atopica risultano in comune con l’IPEX 77. Immunologicamente, questi pazienti sono caratterizzati da normali valori di cellule T ed NK, ma normali/ridotte cellule B. La proliferazione delle cellule T e la produzione anticorpale delle cellule B risultano ridotte, con conseguente ipogammaglobulinemia e alterata risposta specifica anticorpale verso antigeni di recall. A seconda della presentazione e dell’anamnesi del paziente, le terapie in considerazione sono rappresentate dalla profilassi antimicrobica e dalla terapia sostitutiva con immunoglobuline. In studio al momento sono terapie biologiche con anticorpi monoclonali come il dupilumab (anti IL4Ra) e il mepolizumab (anti IL-5) e terapie con la glutamina, un aminoacido essenziale in grado di modulare l’attività di CARD11, che ha dato promettenti risultati in vitro 75.

In questo gruppo di patologie è utile menzionare le mutazioni in eterozigosi dominanti negative con perdita di funzione in CARD14 che determinano quadri di dermatite atopica severa e altri fenotipi allergici, come IgE sieriche marcatamente elevate, asma, rinite allergica, allergia alimentare e infezioni ricorrenti piogeniche e virali della pelle, come anche del tratto respiratorio 78, e le bialleliche mutazioni con perdita di funzione in MALT1, le quali si presentano con infezioni ricorrenti della cute e del tratto respiratorio e gastrointestinale, difetto di crescita, malattia periodontale e malattia infiammatoria gastrointestinale, variabilmente associate a dermatite 79.

È interessante notare come mutazioni GOF e varianti alleliche di CARD14 siano invece associate a quadri variabilmente gravi di psoriasi 80.

Diagnosi

La diagnosi più comune in bambini con lesioni cutanee eczematose in assenza di altri sintomi e segni clinici, elevati valori di IgE nel sangue ed eosinofilia è sicuramente quella di dermatite atopica. Se la manifestazione cutanea si presenta però prima dei due mesi di vita ed è particolarmente grave, è bene pensare anche a un sottostante IEI 81. Nella AD-HIES, il rash compare subito dopo la nascita o entro le prime sei settimane di vita e viene infatti chiamata l’eruzione cutanea neonatale di STAT3-HIES. Una infiammazione generalizzata della pelle simile al rash della Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) può comparire dal primo giorno di nascita nella sindrome di Omenn o nella IPEX 82. Il rash nella WAS può inoltre sembrare un eczema infiammato petecchiale 83. Pazienti con sindrome di Comel-Nertheron o l’immunodeficienza combinata da deficit di DOCK8 possono manifestare una dermatite ictiosiforme generalizzata diversa dalla tipica presentazione di dermatite atopica 84.

A sua volta la candidiasi orale è di comune riscontro durante l’infanzia. Se persiste però oltre i primi 3 mesi di vita, o si presenta resistente al trattamento o generalizzata, includendo anche le unghie, il clinico dovrebbe sospettare sottostante AD-HIES o IEI con candidiasi mucocutanea cronica 85. Infezioni fungine tipiche degli IEI e assenti nella dermatite atopica sono quelle da Aspergillus spp.

Infezioni virali disseminate (HSV, Coxsakie virus, HPV, Poxvirus) possono a volte complicare una dermatite atopica, ma lesioni estese associate a infezioni severe e ricorrenti sono caratteristiche delle actinopatie (DOCK8, WAS) e degli IEI con difetti cellulari di tipo T 86. Sia nella dermatite atopica che negli IEI possono presentarsi ricorrenti infezioni cutanee da Staphilococcus aureus. Negli IEI, queste infezioni non sono limitate alla cute, ma possono coinvolgere i polmoni (AD-HIES) o altri organi interni e possono presentare assenza dei segni tipici di infiammazione.

Coinvolgimento del sistema nervoso centrale, fenomeni vascolari e sanguinamenti atipici, ritardo dello sviluppo psicomotorio e di crescita, diarrea ricorrente cronica, reazioni anafilattiche severe ad alimenti o ad allergeni respiratori, come anche la presenza di presentazioni sindromiche generalizzate, anomalie del tessuto connettivo e scheletrico, autoimmunità, sono anche essi sintomi e presentazioni sospetti per un sottostante IEI con fenotipo atopico 87.

Dal punto di vista degli esami di laboratorio, l’emocromo con conta differenziale leucocitaria può indirizzare il sospetto verso un IEI, con una ridotta conta linfocitaria nel caso della Sindrome di Omenn o del deficit di DOCK8 (linfopenia e ridotte IgM sieriche) e trombocitopenia con ridotto volume medio piastrinico nella WAS. Esame successivo e raccomandato particolarmente in caso di anomalie dell’emocromo è l’analisi delle sottopopolazioni linfocitarie con citometria a flusso (cellule T CD3+, cellule B CD19+, cellule NK CD56+ ecc.), che permette di distinguere le cellule della memoria T e B, solitamente ridotte negli IEI. Ridotte cellule Th17 in un bambino di età superiore ai 12 mesi possono distinguere la AD-HIES dalla dermatite atopica (numeri ridotti sono frequenti prima dei 12 mesi di età). È importante ai fini della diagnosi anche una corretta valutazione dei livelli dei restanti isotipi delle immunoglobuline confrontando i livelli misurati con il range di riferimento per l’età 88.Ai fini della diagnosi è anche fondamentale considerare la possibilità di un engraftment materno nei primi mesi di vita, che può confondere la tipizzazione in citometria di flusso delle diverse sottopopolazioni linfocitarie. Il gold standard attuale è pertanto l’analisi del variable number tandem repeat (numero variabile di ripetizioni in tandem, VNTR) 89.

Infine, l’analisi genetica può definitivamente confermare la presenza di un difetto congenito noto.

In tutti i casi in cui subentra il sospetto clinico o laboratoristico, è importante che venga richiesto un consulto immunologico per stabilire l’inquadramento terapeutico più appropriato successivo.

Un riassunto dei campanelli di allarme clinici e degli esami di laboratorio di base in caso di sospetto IEI è presentato in Figura 4.

Terapia e gestione degli IEI a fenotipo allergico

Nei pazienti con IEI associati a un fenotipo atopico, il trattamento può essere sintomatico o curativo. Le manifestazioni cutanee possono essere trattate con le stesse terapie emollienti e steroidee topiche adoperate nella dermatite atopica 90,91. Altre terapie cutanee vanno modulate a seconda della severità e del grado di coinvolgimento cutaneo e possono includere corticosteroidi e inibitori della calcineurina topici. Terapie sistemiche per casi molto severi includono immunosoppressori (Ciclosporina, Methotrexate, Azathioprina). I glucocorticosteroidi sistemici ove possibile non andrebbero mai adoperati analogamente a quanto accade nella terapia della dermatite atopica 92. Nei casi con manifestazioni prevalentemente eczematose può essere considerato l’uso di terapie con farmaci biologici come Dupilimab (inibitore della via IL4/IL13) nei bambini sopra i sei anni, inibitori topici della fosfodiesterasi (PDE)-4,e Nemolizumab (anticorpo contro il recettore dell’interleuchina-31) sebbene i dati disponibili circa l’utilizzo di questi farmaci negli IEI siano molto limitati 93,94. Anche la terapia UV (UVB311 nm, UVA1) può essere considerata, in alcuni pazienti 95-98. Nel caso della STAT3-HIES, frequenti bagni con l’uso di candeggina (120 mL in una vasca d’acqua per 15 minuti, tre volte a settimana) possono aiutare nella riduzione della colonizzazione cutanea di Staphilococcus aureus, che può provocare altrimenti infezioni ricorrenti peggiorando la patologia cutanea e aumentando il rischio della formazione di ascessi 28. Anche la somministrazione di terapia antibiotica profilattica in questi pazienti può essere utile nel prevenire le infezioni ricorrenti, specialmente da Staphilococcus aureus e di Haemophilus influenzae, come anche la profilassi antifungina per i pazienti che soffrono di candidiasi cronica 97. In alcuni IEI è necessaria una terapia sostitutiva con immunoglobuline (sottocutanea o endovena). L’unico trattamento definitivo e curativo in casi selezionati è rappresentato dal trapianto di midollo osseo allogenico o dalla terapia genica. In alcuni pazienti con IEI può anche essere consigliato il trapianto timico (in particolare nelle DGS “complete”). Questi pazienti vanno prontamente riferiti a un immunologo pediatra o a un’unità di trapianto di midollo osseo pediatrico, in quanto la precocità dell’intervento nel trattamento e la presentazione clinica del paziente al trapianto sono correlati con la percentuale di successo del trapianto stesso e la sopravvivenza post-trapianto 31.

Conclusioni

Negli ultimi 10 anni, la scoperta e lo studio di nuovi IEI ha portato alla delucidazione di vie biologiche fondamentali nella immunopatogenesi delle malattie allergiche. L’avanzamento delle tecniche genetiche ha consentito diagnosi molecolari sempre più specifiche e la delineazione di una nuova entità di IEI definita come Disordini Atopici Primari. Proprio per la presentazione predominante allergica, questi IEI possono essere clinicamente sottodiagnosticati e non correttamente riconosciuti, mettendo il paziente a rischio di aumentata morbidità e mortalità. Specialmente nei casi di atopia severa, associata a infezioni politopiche, croniche e ricorrenti, anomalie nelle filiere emolinfopietiche, autoimmunità o altri sintomi e segni di immunodisregolazione, nonché nei casi in generale poco responsivi alle terapie, è importante considerare l’eventualità della presenza di una sottostante malattia monogenica del sistema immunitario. Il passo successivo è rappresentato dall’identificazione, tramite valutazione immunologica ed eventualmente test funzionali e analisi genetiche mirate o di whole exhome sequencing, dello IEI per consentirne l’appropriato trattamento terapeutico.

Figure and Tabella

Figura 1. Ascesso cutaneo freddo della palpebra superiore in un paziente con STAT3-HIES (da Castagnoli et al., The World Allergy Organization, 2021, mod.).

Figura 2. Eczema severo e diffuso in un paziente con immunodeficienza combinata da deficit di DOCK8 (da Castagnoli et al., The World Allergy Organization, 2021, mod.).

Figura 3. Eczema severo, petecchie e purpura in un paziente con sindrome di Wiskott-Aldrich (da Castagnoli et al., The World Allergy Organization, 2021, mod.).

Figura 4. Campanelli di allarme clinici ed esami di laboratorio di base in sospetto IEI.

Meccanismo patogenetico Malattia Gene e modalità di trasmissione Caratteristiche principali Campanelli di allarme
Sindromi da Iper-IgE AD-HIES STAT3, AD LOF Eczema, ascessi cutanei freddi ricorrenti, pneumatoceli, CMC, aumentate IgE sieriche, eosinofilia Precoci manifestazioni cutanee (entro i 3 mesi di vita), CMC resistente al trattamento, ridotte cellule T e B della memoria
Deficit di IL-6 signal transducer IL6ST, AR o AD LOF Eczema, infezioni cutanee e polmonari ricorrenti, difetti di sviluppo neurologico Eczema severo, infezioni ricorrenti, malformazioni scheletriche
Deficit di ZNF341 ZNF341, AR AD-HIES AD-HIES
Deficit del recettore dell’IL-6 IL6R, AR AD-HIES senza anomalie del tessuto scheletrico AD-HIES, infezioni piogeniche ricorrenti
Deficit di DOCK8 DOCK8, AR Eczema e allergie severe, immunodeficienza combinata, autoimmunità, neoplasie Eczema severo associato a disseminate verruche, infezioni cutanee e sinopolmonari gravi
Deficit di ERBIN ERBB2IP, AD LOF Eczema, esofagite eosinofilica, anomalie del tessuto connettivo e scheletrico (AD-STAT3) Anomalie del tessuto connettivo e scheletrico
Sindrome di Loeys-Dietz TGFBR1 e TGFBR2, AD Allergie, sindrome simil-Marfan, infezioni respiratorie ricorrenti Anomalie del tessuto connettivo e scheletrico
Deficit di PGM3 PGM3, AR Severa atopia, displasia scheletrica, immunodeficienza, difetti di sviluppo neurologico Presentazione sindromica complessa associata ad atopia
Deficit di TYK2 TYK2, AR Dermatite, infezioni da batteri intracellulari e virus Aumentata suscettibilità a infezioni tipiche
Anomalie della barriera cutanea Sindrome di Comel-Netherton SPINK5, AR Ictiosi congenita, trichorrexis invaginata, infezioni ricorrenti, enteropatia, atopia Ictiosi congenita
Ictiosi Vulgare FLG, AR DA, aumentate IgE, cute secca e pruriginosa Manifestazioni cutanee severe
SAM, sindrome desquamazione cutanea infiammatoria CDSN, DSP, DSG1, varie Severa DA, allergie, iper IgE Presentazione sindromica
Sindrome di Omenn Diverse entità patologiche RAG1/2, ARTEMIS, DNA Ligase IV, IL-2Rg, ZAP70, EXTL3, AR/XL Eritrodermia, CID, linfoadenopatia Immunodeficienza con eritrodermia o rash eczematoso
WAS e simil-WAS WAS, XLT, neutropenia congenita isolata X-linked WAS, XL Eczema severo, trombocitopenia con ridotto MVP, manifestazioni autoimmuni, infezioni ricorrenti, diarrea ematica Eczema associato a difetti piastrinici e infezioni ricorrenti
Deficit di WIP WIPF1, AR Eczema variabilmente associato a difetto piastrinico, infezioni ricorrenti WAS
Deficit di ARPC1B ARPC1B, AR Dermatite, lieve trombocitopenia, infezioni ricorrenti, autoimmunità WAS
IPEX e simil-IPEX IPEX FOXP3, XL Enteropatia autoimmune, manifestazioni autoimmuni (DM, tiroidite, anemia emolitica), elevate IgE e IgA, dermatite, infezioni ricorrenti severe Comparsa precoce di autoimmunità multiorgano con dermatite severa
Deficit di CD25 IL2RA, AR IPEX, infezioni croniche virali, batteriche, fungine IPEX
Deficit di STAT5b STAT5B, AR/AD Nanismo GH-insensibile, eczema, dismorfismo, autoimmunità IPEX, dismorfismo, nanismo
Deficit di ITCH ITCH, AR Difetto di crescita, autoimmunità, dismorfismo faciale, ritardo di sviluppo neurologico Autoimmunità, dismorfismo faciale
CBM-patie CADINS CARD11, AD Atopia, infezioni del tratto respiratorio, infezioni virali cutanee, iper IgE, eosinofilia Atopia severa associata ad aumentata suscettibilità alle infezioni e disregolazione immunitaria
Deficit di CARD14 CARD14, AD Atopia, infezioni virali e batteriche cutanee e respiratorie ricorrenti CARD11
Deficit di MALT1 MALT1, AR Infezioni cutanee, respiratorie e del tratto gastrointestinale ricorrenti, difetto di crescita, malattia infiammatoria gastrointestinale Infezioni ricorrenti e malattia infiammatoria gastrointestinale
Tabella I. Classificazione e principali caratteristiche degli IEI a fenotipo allergico.
Punti
Presentazione clinica 0 1 2 3 4 5 6 7 8 10
IgE sieriche IU/mL (valore più alto) < 200 < 500 < 1.000 < 2.000 > 2.000
Ascessi cutanei No 1-2 3-4 > 4
Polmoniti (episodi) No 1 2 3 > 3
Anomalie del parenchima polmonare No Bronchiectasie Pneumatoceli
Ritenzione dei denti decidui No 1 2 3 > 3
Scoliosi, curvatura massima < 10^ < 14^ < 20^ > 20^
Fratture con trauma minimo No 1-2 > 2
Eosinofili cells/uL (valore più alto) < 700 < 800 > 800
Facies caratteristica No Lieve Sì
Anomalie della linea mediana No Sì
Rash neonatale No Sì
Eczema (allo stadio più grave) No Lieve Mod. Severo
Infezioni del tratto respiratorio (per anno) 1-2 3 4-6 > 6
Candidiasi No Orale Ungueale Sistemica
Altre infezioni severe no Severe
Infezioni fatali no si
Iperestensibilità no si
Linfoma no si
Aumentata larghezza del ponte nasale < 1 SD < 2 SD > 2 SD
Palato alto no si
Correzione per la giovane età > 5 aa 2-5 aa 1-2 aa < 1 aa
Tabella II. Sistema di scoring per individui con HIES.

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Enrica Calzoni - Division of Pediatric Allergy, Immunology and Rheumatology, Columbia University, New York, USA

Riccardo Castagnoli

Giuliana Giardino - Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università Federico II, Napoli

Stefania Corrente

Lucia Leonardi - Dipartimento Materno-Infantile e Scienze Urologiche, Università Sapienza, Roma

Bianca Cinicola - Dipartimento Materno-Infantile e Scienze Urologiche, Università Sapienza, Roma

Silvia Federici - Divisione di Reumatologia, IRCCS, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Stefano Volpi - Centro per le Malatte Autoinfiammatorie e le Immunodeficienze, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Università degli Studi di Genova, Genova

Francesco La Torre - UOC di Pediatria a indirizzo Immuno-Reumatologico e Allergo-Pneumologico, Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII, Università di Bari

Annarosa Soresina - Clinica Pediatrica, ASST-Spedali Civili di Brescia, Brescia

Vassilios Lougaris - Clinica Pediatrica, ASST-Spedali Civili di Brescia, Brescia

Caterina Cancrini - Dipartimento di Pediatria, Divisione di Malattie Immunologiche e Infettive, Unità di Ricerca di Immunodeficienze Primitive, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma

Fabio Cardinale - UOC di Pediatria a indirizzo Immuno-Reumatologico e Allergo-Pneumologico, Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII, Università di Bari

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Calzoni, E., Castagnoli, R., Giardino, G., Corrente, S., Leonardi, L., Cinicola, B., Federici, S., Volpi, S., La Torre, F., Soresina, A., Lougaris, V., Cancrini, C., & Cardinale, F. (2022). I Disordini Atopici Primari: come riconoscerli e come intervenire. Italian Journal of Pediatric Allergy and Immunology, 36(2), I. https://doi.org/10.53151/2531-3916/2022-8
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